فیلم با ورود افسران واحد ضد آدم ربایی اف بی آی به یک خانه ی تله گذاری شده آغاز می شود که قاچاقچیان مکزیکی 42 جسد را در لا به لای دیوارهای این خانه جاسازی کرده اند. رئیس این تیم، کیت میسر از سوی یک تیم از ماموران سازمان سیا به رهبری مت گریور انتخاب می شود تا در عملیات آنها برای پیدا کردن رئیس این کارتل قاچاق مواد مخدر، شرکت کند. فرد مرموزی به نام الخاندرو که گفته می شود قبلا در مکزیک دادستان بوده، این تیم را همراهی می کند. کیت به تدریج و در کمال وحشت پی می برد که در عملیاتی بسیار پیچیده و فوق العاده خشونت بار شرکت دارد، و نوع عملکرد این تیم برای رسیدن به مقصود، به هیچ عنوان با آرمان های او به عنوان یک فرد قانونمند همخوانی ندارد. اما با جلو رفتن داستان، کیت به ناچار جزو ی از این عملیات خونین شده و نقش الخاندرو، که معلوم شده همسر و فرزندش را جلوی چشمانش سلاخی کرده اند، به تدریج آشکارتر می شود....

توضیح: سیکاریو در مکزیک، به معنای آدمکش حرفه ای است و اشاره به جنگاورانی دارد که پس از قتل عام خانواده و عزیزان شان توسط رومیان، زندگی خود را وقف تعقیب مخفیانه و ترور سرکردگان سپاه روم می کردند.