پدرش دنی لوئیس واریته (نمایش متنوع همراه با ساز و آواز) اجرا می‌کرد. لوئیس از سال 1942 یعنی از شانزده سالگی بازی در نمایش‌های کمدی را آغاز کرد و دو سال بعد و در هجده سالگی ازدواج کرد.

لوئیس شهرت اولیه خود را در کنار دین مارتین خواننده به دست آورد. مارتین همواره مردی عاقل بود که باید با لوئیسِ دیوانه و خُل و چِل سر می کرد. گروه کمدی مارتین و لوئیس با تعداد زیادی از نمایش‌های متنوع در دهه چهل معروف شدند. شاید شهرت و محبوبیت لوئیس به این خاطر بود که بیشتر اوقات فی البداهه از کلمات و حالات خنده آور استفاده می‌کرد و زیاد پایبند متن نبود. در اواخر دهه 1940 آن دو با برنامه‌های شبانه‌شان کاملاً شناخته شدند. منتقدین اغلب قادر به توصیف حالات بی نظم و شلوغ آن دو نبودند و فقط به یک جمله بسنده می‌کردند: "مارتین آواز می‌خواند و لوئیس دلقک بازی درمی آورد.»" ولی تماشاگران از انرژی و هیجان این تیم دو نفره لذت می‌بردند و همیشه برنامه آنها را از تلویزیون و استودیو پارامونت پیکچرز دنبال می‌کردند. کم کم نقش مارتین در فیلم نامه‌ها کمرنگ تر شد و توجهات، بیشتر به لوئیس معطوف می‌شد. به طوری که یک بار مجله "لوک" عکسی بزرگ از این زوج را چاپ کرد. این عکس در حقیقت تصویر لوئیس را نشان می‌داد و تنها گوشه‌ای از صورت مارتین دیده می‌شد. این کار عملاً مارتین را از لوئیس دور کرد و سرانجام در سال 1954 این زوج حرفه‌ای از یکدیگر جدا شدند اما پس از جدایی هر دوی آنها به شهرت انفرادی دست یافتند. بار دیگر که این دو در کنار هم دیده شدند در سال 1976 و در فیلمی به کارگردانی فرانک سیناترا بود که بسیار مورد توجه مردم قرار گرفت. لوئیس ده سال پس از مرگ دین، در سال 2005 در کتاب «دین و من یک داستان عاشقانه» احساس خود را نسبت به دوست و همکار قدیمی اش دین مارتین بیان کرد.

پس از انحلال گروه مارتین و لوئیس، جری در استودیوی پارامونت پیکچرز به کار ادامه داد و یک ستاره کمدیِ بزرگ شد. او پس از آن در پنج فیلم سینمایی دیگر ظاهر شد. لوئیس در دهه 1950 استعداد خود در زمینه آوازه خوانی را به نمایش گذاشت و در این بخش هم موفق ظاهر شد. آهنگ معروف او در آن زمان "فقط به تو بستگی داره" نام داشت که در سال 1958 اجرا شد. منتقدین اروپایی همواره او را بازیگری تحسین برانگیز دانسته‌اند که روی تک تک حرکاتش تسلط کامل دارد. لوییس یک شعار همیشگی دارد که برای مردم بسیار زیباست. او می‌گوید: "من فقط یک بار زندگی می‌کنم. بنابراین بگذارید هر خوبی که می‌توانم بکنم و هر محبتی که مایلم نسبت به دیگران ابراز دارم. بگذارید، نه این احساس را سرکوب نمایم و نه آن را به تاخیر اندازم زیرا دیگر به دنیا نخواهم آمد."