پدرش، نیک کلونی، مجری رادیو و تلویزیون بود. دوران دبستان و دبیرستان خود را، در لکسینگتون گذراند و برای تحصیلات دانشگاهی به شمال کنتاکی رفت. وی علاقه زیادی به درس و تحصیل نداشت. کلونی، در سال 1979 وارد دانشگاه شمال کنتاکی شد و شروع به تحصیل در رشته روزنامه‌نگاری نمود. وی در سال 1981 به یکباره دانشگاه را رها کرد. سال بعد به‌ منظور تکمیل تحصیلات، وارد دانشگاه سینسیتی شد، که باز هم موفق به دریافت مدرک نشد.

پس از رها کردن دانشگاه، توسط پدرش به کار گویندگی در شبکه تلویزیونی AMC مشغول شد، که اولین کارش محسوب می‌شد. در همان سال همچنین پسرخاله‌اش؛ میکل فریر نیز به‌منظور تهیه‌کنندگی فیلم کوتاهی، درباره اسب‌های مسابقه‌ای به شهر لکسینگتون رفته بود، که در این فیلم، به جورج هم نقش کوچکی داد. به این ترتیب جورج کلونی، وارد عرصه بازیگری شد و با ایفای نقشی هرچند کوچک، استعداد خود را در این زمینه نشان داد. از سویی دیگر با کار در تلویزیون، توانست راه خود را در رشته بازیگری باز کند و اولین نقش خود را در سریال تلویزیونی «اتاق اورژانس»، که از برنامه‌های پربیننده تلویزیون آمریکا بود، اجرا کرد و مورد توجه همگان قرار گرفت.

وی در سال 1982 راهی لوس آنجلس شد، اما یک سال بیکار بود. اولین کار رسمی او در لوس آنجلس، کار در شرکت ژاپنی پاناسونیک بود. در سال 1984 جورج کار سینما را با اجرای نقشی کم‌اهمیت در فیلمی بازی کرد، که حتی به مرحله پخش نرسید. اما توجه تهیه‌کنندگان را به خود جلب کرد. او دلسرد نشد، بلکه به بازی در فیلم‌های سینمایی علاقمند شده بود و احساس می‌کرد، اگر پا در این عرصه بگذارد، به موفقیت دست می‌یابد. او با قیافه‌ای جدی، مصمم و سبک خاصی که داشت، خیلی زود نظر کارگردان ها را به خود جلب کرد.