او تنها فرزند والتر هیوستون و رئا گور بود. پدرش، که اصلیتی اسکاتلندی و ایرلندی داشت، ابتدا یک بازیگر نمایش و سپس سینما بود. مادرش با اصالت ولز و انگلیسی در ابتدا به‌ عنوان سردبیر ورزشی برای چند نشریه کار می‌کرد اما پس از تولد جان کارش را رها کرد. پدرش نیز حرفهٔ بازیگری خود را برای یافتن یک شغل پایدار به‌عنوان مهندس ساختمان رها ساخت، گرچه چند سال بعد به صحنهٔ نمایش بازگشت. او بعدها هم در سینما و هم در برادوی موفقیت های بسیاری کسب نمود. والدین هیوستون در سال 1913، زمانی که او تنها 6 سال داشت از هم جدا شدند و در نتیجه او بیشتر دوران کودکی اش را در مدارس شبانه روزی گذراند. تابستان ها، او گاه با پدرش به سفر به تورهای نمایشی می‌رفت. او از دیدن بازیگری پدرش در صحنه نمایش بسیار بهره می‌برد تا آنجا که به بازیگر شدنش منجر شد.

در میان ماجراهای زندگی‌اش پیش از تبدیل شدن به یک فیلمساز هالیوودی، هیوستون بوکسوری آماتور، خبرنگاری، نویسندگی داستان‌های کوتاه، نقاشی چهره در پاریس، عضویت سواره نظام در مکزیک و مستندسازی در جنگ جهانی دوم را پیشتر تجربه کرده بود. علاوه بر ورزش و ماجراجویی، او عاشق مشروب و خوشگذرانی و ارتباط با زن ها از هر نوعش بود که این امر شاید ازدواج پنج‌بارهٔ او را توجیه می‌کند.

در مدت اقامت خود در مکزیک، او نمایشنامه‌ای تحت عنوان «فرانکی و جانی» بر اساس تصنیفی با همین عنوان به رشته تحریر درآورد. پس از فروش خوب این اثر، او تصمیم گرفت تا به تمرکز در نویسندگی به‌ عنوان شغلی بالنده بپردازد.

زیاده روی در مصرف سیگار، او را به درد آمفیزم در واپسین روزهای زندگی‌اش مبتلا ساخت و سرانجام نیز از عوارض ناشی از حمله قلبی درگذشت .