پدرش دکتر جراح و مادرش استاد دانشگاه بود. وی ابتدا به تحصیل در رشته فیزیک در دانشگاه کلمبیا پرداخت اما علاقه‌اش به سینما آنقدر زیاد بود که تحصیلاتش را نیمه کاره رها کرد و در کالج سینمایی سارا لانکس نیویورک ثبت نام کرد.

دی پالما در دهه 60 میلادی چندین فیلم کوتاه ساخت. اولین فیلم بلندش «جشن عروسی» نام داشت که یک کمدی سیاه و سفید و بود و با بودجه‌ای 100 هزار دلاری تولید کرد. وی در 1968 فیلم «تصادفات» را که آن هم یک کمدی بود با شرکت جاناتان واردم و رابرت دنیرو ساخت. فروش نسبتا خوب فیلم و بردن جایزه خرس نقره‌ای جشنواره برلین باعث ساخته شدن قسمت دوم آن با نام «سلام مامان» در سال 1970 شد. فیلم بعدی دی پالما «اطلاع یافتن درباره خرگوش ها» (1972) نام داشت که یک کمدی نه چندان دلچسب و پر دیالوگ بود و حتی حضور ستارگانی چون اورسون ولز و کاترین راس هم نتوانست مانع از شکست تجاری آن شود.

برایان دی پالما در زمره کارگردانان جوان و تازه نفس دهه 1970 بود. از هم نسلان مارتین اسکورسیزی، فرانسیس فورد کاپولا، استیون اسپیلبرگ و جورج لوکاس که پیش قراولان سینمای نوی آمریکا به حساب می‌آیند. اینها افرادی هستند که هر کدام با سبک مخصوص خود سینمای معاصر آمریکا را شکل دادند.

دوران جدید فیلمساز دی پالما از سال 1973 و با ساخت فیلم «خواهران» آغاز شد. این فیلم با سرمایه شخصی دی پالما و بر خلاف فیلم های قبلی اش در نیویورک و به دور از هالیوود ساخته شد.