دوران کودکی اش را در پرورشگاه گذراند، در سال 1947 به نیروی دریایی پیوست و تا 1952 به انجام کارهای متفرقه دست زد تا این که وارد مدرسه بازیگری شد. در دهه ی 1950 فرصت بازیگری در تئاتر و مجموعه های تلویزیونی را به دست آورد. با فیلم «هرگز یک بیگانه را دوست مدار» (1957) به شهرت رسید و موفقیت را با شرکت در سریال «تحت تعقیب: زنده یا مرده» (1958 تا 1961) کامل کرد. به نقش جاش رندال در این مجموعه، جایزه بگیری را تصویر کرد که در واقع نوعی کارآگاه خصوصی بود که با قواعد خاص خود وارد عمل می شد. افسانه های زیادی درباره ی کودکی سختش بر سر زبان ها بود که هیچکدام با با نقش هایی که بازی کرد، مطابقت ندارد. همسران اول، نیل آدامز (1956 تا 1971) و دومش، الی مک گرا (1973 تا 1978)، بازیگر هستند. بر اثر ابتلا به سرطان درگذشت.

مک کویین مرد ثروتمندی بود و نقشش در «ماجرای توماس کراون» کاملاً با واقعیت جور درمی آمد. او در هیچ فیلمی نعره نزد، به ندرت صدایش را بلند کرد و هر وقت امکان داشت حتی یک کلمه هم بر زبان نمی آورد، و اغلب نمی خندید. نقشی که در «هفت دلاور» ایفا کرد، یکی از خیره کننده ترین بازی ها در سینمای وسترن است. بهترین نقش هایش را در دهه ی 1960 ارایه کرده است، قمارباز حرفه ای جوان در «بچه سین سیناتی»، خلبان عصبیِ «دوستدار جنگ» و نوازنده ی پرشورِ «عشق با بیگانه کامل». از دیگر نقش های به یادماندنی اش نقش فرانک بولیت در «بولیت» است. مهارت هایش در موتورسواری («فرار بزرگ») و اتوموبیل رانی («لو مان») غیرقابل انکار بود.