دوران کودکی وی به دلیل شغل پدرش که پزشک ارتش بود در کشور سپری شد اما ریس و خانواده اش در 4 سالگی به آمریکا بازگشتند تا وی بتواند فعالیت های فرهنگی خود را از کودکی پایه ریزی کند. ریس خیلی زود در سن 7 سالگی حرفه مدلینگ را آغاز کرد و توانست در مدت زمان کوتاهی به چهره ای شناخته شده مبدل شود و همین کافی بود تا سر از تبلیغات های تلویزیونی درآورد. حضور در تبلیغات تلویزیونی باعث شد او در سال 1990 رسماً وارد سینما شده و در فیلمی با عنوان «مرد در ماه » حضور پیدا کند. بازی ویترسپون در این فیلم واکنش های مثبت منتقدان را به همراه داشت و اغلب سینماگران در آن سالها نوید ظهور یک ستاره جدید در عالم سینما را سر می دادند.

با ورود به دانشگاه استنفورد، ریس تصمیم گرفت برای مدتی بازیگری را رها کند تا با تمرکز کامل در این دانشگاه در رشته ادبیات انگلیسی تحصیل کند. پس از دوره ای کوتاه به دور از دنیای سینما، ریس در سال 1996 با دو فیلم «ترس» در کنار مارک والبرگ و «آزاد راه» در کنار کیفر ساترلند، بازگشت موفقی به سینما داشت. اما موفقیت بزرگ ریس زمانی به سراغ او آمد که در سال 2001 در فیلم «قانوناً مو طلایی» به ایفای نقش پرداخت، نقشی که او را به عنوان یک بازیگر بزرگسال به مخاطبین معرفی کرد و فروش راضی کننده فیلم هم نگاه تهیه کنندگان را به خود جذب کرد. ریس ویترسپون پس از سالها بازی در نقشهای عاشقانه و کمدی سرانجام در سال 2005 با بازی در نقش جون کارتر در فیلم «راه رفتن روی خط» موفق به دریافت اسکار بهترین بازیگر نقش اصلی زن شد.