وی پسر دوم خانواده بود و پدرش ریچارد هِد ولز تولیدکننده چراغ خودرو و مادرش بئاتریس ایوز یک پیانیست کنسرت بود. در سال 1919 والدینش از یکدیگر جدا شدند و او به شیکاگو مهاجرت کرد. در 10 مه 1924 مادرش چهار روز بعد از جشن تولد نه سالگی او، به علت بیماری یرقان فوت کرد.
وی اولین بار با اجرای رادیویی «جنگ دنیاها» اثر هربرت جورج ولز در 30 اکتبر 1938 بود که به شهرت رسید. در اواسط دههٔ 1930 دو اقتباس تئاتری او به نام‌های «وودو مکبث» و «روایت نمادگرایانهٔ جولیوس سزار در نیویورک» شهرت یافتند.

اورسون ولز وقتی 25 سال بیشتر نداشت این شانس را پیدا کرد که بتواند اطمینان جورج شافر مدیر کمپانی فیلمسازی ار. کی‌. او را به‌دست آورد و نخستین فیلم بلند خود را بسازد. شافر پیشنهادی به ولز داد که عموما به عنوان بزرگترین پیشنهادی که به یک فیلمساز ناآزموده داده‌شده شناخته می‌شود: کنترل کامل هنرمندان.

این فیلم «همشهری کین» بود که در سال 1944 ساخته شد و چند سال بعد در 1958 به‌عنوان یکی از دوازده فیلم تاریخ سینما شناخته‌شد. «همشهری کین» غالبا در میان نظرسنجی‌های منتقدان فیلم به عنوان بزرگ ترین فیلم تاریخ سینما شناخته می‌شود.

بقیه دوران کاری او به دلایل گوناگونی مانند کمبود بودجه، دخالت بی‌جای استودیوها، چه در اروپا و چه در بازگشت کوتاه مدت او به هالیوود زیاد با موفقیت روبرو نبود. با همه این مشکلات «اتلو» برندهٔ نخل طلایی جشنوارهٔ کن 1957 شد و «نشانی از شر» نیز به جایزه برتر جشنوارهٔ جهانی بروکسل نائل آمد.

ولز «همشهری کین» را در سال 1941 با شجاعت و همراه ایده‌های نو برای روایت داستان در هالیوود بازنویسی کرد. این فیلم پر از ابتکارات تازه در تصویربرداری و صدابرداری بود. حتی گریم ولز که به طور متقاعدکننده‌ای سنش را چندین دهه بیشتر نشان می‌داد، انقلابی محسوب می‌شد. ولز در نقش چارلز فاسترکین تهیه‌کنندگی و کارگردانی فیلم را نیز به عهده داشت. این کلاسیک برای 9 جایزه اسکار نامزد شده ‌بود که 4 تا از آنها که به ولز ارتباط داشت عبارتند از بهترین بازیگر، بهترین کارگردان، بهترین فیلمنامه و بهترین فیلم. اما فیلم تنها برنده یک جایزه اسکار برای بهترین فیلمنامه شد. نکته حائز اهمیت این است که اورسون ولز در هنگام ساخت «همشهری کین» تنها 25 سال داشته‌است.
در سال‌های واپسین زندگی، ولز در حالی که فقط به وسیله بازیگری، تبلیغات و صداگذاری امرار معاش می‌کرد با یک استودیوی هالیوودی به علت سرمایه‌گذاری نکردن روی پروژه‌های فیلم مستقلش وارد منازعه شد.
در سال 1975 او سومین نفری بود که پس از جان فورد و جیمز کاگنی، جایزه یک عمر فعالیت را از "موسسه فیلم آمریکا" دریافت می‌کرد. منتقدان پس از مرگ وی به طور فزاینده‌ای از او تمجید کرده‌اند. از او به عنوان یکی از مهم‌ترین هنرمندان هنرهای دراماتیک قرن بیستم یاد می‌شود.