نوه فرماندار سابق ایالت یوتا و برادرزاده وزیر جنگ دولت فرانکلین روزولت و همینطور برادرزاده شاعر نامدار، آرچیبالد مک لیش، است.

پس از پایان دبیرستان به دانشگاه پنسلوانیا راه یافت، اما تحصیلاتش را نیمه تمام رها کرد و به اکتورز استودیو رفت تا بازیگری بیاموزد. پس از حضور در چند نمایشنامه در برادوی، نخستین نقش سینمایی خود را در سال 1960 ایفا کرد. طی سال های بعد، نقش هایی کوتاه را به عهده گرفت و در تعداد قابل توجهی از نمایش های تلویزیونی ظاهر شد. اما آرام آرام مورد توجه قرار گرفت و نقش هایی مهم تر به عهده اش گذاشته شد، که برای یکی از آنها، «بازگشت به وطن»، نامزد دریافت اسکار بهترین بازیگر نقش مکمل شد. همسرش، دایان لد (1969 تا 1969)، و دخترش لورا درن، نیز بازیگر هستند.

درن پس از آن که در یکی از قسمت های مجموعه تلویزیونی «آلفرد هیچکاک تقدیم می کند»، در نقش یک شخصیت روانی ظاهر شد، عمدتا به عنوان تیپ شخصیت های روان پریش در فیلم های سینمایی به ایفای نقش پرداخت. او که زیر نظر لی استراسبرگ و الیا کازان بازیگری آموخته بود، توانست آنچنان مورد توجه منتقدان و کارگردانان قرار بگیرد که در طیف گسترده ای از نقش های مختلف قابلیت هایش را بروز دهد. حتی اگر گهگاه نقش اولی هم به او ارجاع می شد، به خوبی از عهده آن برمی آمد، که این توانایی به طور خاص در «مسابقه خاموش» (1972) مشهود است.