در نوجوانی وارد آموزشگاه جولیاردِ هالیوود شد و دوره ی نمایش آن را گذراند. در همین سالها برای نخستین بار روی صحنه رفت. بعدها نیز کار تئاتر را به موازات فعالیت های سینمایی اش ادامه داد، از جمله "جشنواره نمایش های شکسپیری" کلرادو در سال 1988 در نقش هملت ظاهر شد.

نخستین حضور سینمایی او ایفای نقش اصلی کمدی «تمام سِری!» از محصولات «زوکر-ایبراهیمز-زوکر » بود. او در این هجویه ی فیلم های جاسوسی، نقش یک ستاره راک را داشت که در آلمانی خیالی (ترکیبی از آلمان شرقی سابق و آلمان نازی) درگیر یک ماجرای دیوانه وار جاسوسی می شود. فیلم بعدی اش، «نابغه واقعی»، باز هم اثری کمدی بود. ایفای نقش رقیب تام کروز میان جمع خلبان های جوان و خوش سیمای فیلم «تاپ گان»، نخستین ایفای نقش "جدی" او به شمار می رود. پس از آن در «ویلو»، تقلید سطحی و بی مایه ی ران هاوارد از فانتزی های لوکاس/اسپیلبرگ، در نقش قهرمان یک ماجرای افسانه ای ظاهر شد. روابط دوستانه ی کیلمر و جوآن والی در طول فیلمبرداری، به ازدواج آن دو انجامید (از 1988 تا 1996). دیگر کار مشترک این زوج فیلم نوآور کوچک و کم هزینه «دوباره مرا بکش» است که آن دو با حضور در آن به نقش های آشنای این گونه آثار جان بخشیدند: کارآگاهی خصوصی که به اغوا و تحریک زنی شهرآشوب درگیر ماجرایی پیچیده و مرموز می شود.

الیور استون به کیلمر که پیش از این در «تمام سِری!» در نقش یک ستاره راک ظاهر شده بود، بخت آن را داد تا در فیلم «دورز» به اسطوره ی جیم موریسون، بت نسل سرگشته دهه های 1960 و 1970 جان بخشد. کیلمر برای ایفای نقش موریسون از صدای باریتونِ خوبش به بهترین شکل استفاده کرد و در صحنه های کنسرت زنده ترانه های موریسون را شخصاً اجرا کرد. «دورز» از کیلمر یک ستاره ساخت. از آن پس در طیف متنوعی از آثار (جنایی، فانتزی، وسترن، کمدی و...) ظاهر شد و مسیر پرنشیب و فرازی را پشت سر نهاد: ایفای نقش یک بازپرس دورگه ی FBI درگیر با معضلات تبعیض نژادی در «تندردل»، از نقش آفرینی ویلم دافو در نقشی مشابه در «میسی سیپی می سوزد» (آلن پارکر، 1988) وام گرفته شده بود. ایفای نقش دزد دست و پاچلفتی «مَکوی واقعی» را می توان در حکم بازگشت کیلمر به کمدی های اولیه اش دانست. در حالی که در آثار نوآر از «دوباره مرا بکش» گرفته تا ایفای نقشی دوم در «مخمصه» (کنار آل پاچینو و رابرت دنیرو) کمابیش موفق بوده اشت.

حضورش در فیلم های وسترن مثل «بیلی د کیدِ گور ویدال» و «تومبستون» کمتر نشانی از این توفیق دارد. در فیلم تلویزیونی «بیلی د کیدِ گور ویدال» نتوانست چیزی به تصویر ارائه شده توسط پل نیومن از این شخصیت در «تیرانداز چپ دست» (آرتور پن، 1988، که بر مبنای همان متن گور ویدال ساخته شده بود) بیفزاید. حضورش در «تومبستون» اگرچه موفق تر ولی همچنان فاقد بداعتی چشمگیر بود. وجه اصلی افتراق "داک هالیدی" ارائه شده توسط او در این فیلم با تصویر دیگر این شخصیت اسطوره ای غرب وحشی که در همان سالها توسط دنیس کواید در «وایات ارپ» ارائه شد و با اجراهای کلاسیک کرک داگلاس (در «جدال در اوکی کورال»، جان استروجس، 1957) و ویکتور ماتیور (در کلمانتاین عزیز من»، جان فورد، 1946)، در تکیه ی بجا و مناسب کیلمر بر عامل طنز بود.

با امتناع مایکل کیتون از ایفای نقش "بتمن" در سومین قسمت از این سری، «بتمن برای همیشه»، کیلمر پذیرای این نقش شد. در حالی که در این نقش نه مثل مایکل کیتون توانست از وجوه درونی تر این شخصیت به ارائه ی تصویری شخصی از آن دست یابد و نه توان زنده کردن تصویر قراردادی و آشنای "بتمن" داستان های مصور را در اذهان داشت. با ایفای نقش دستیار "دکتر مورو"ی روان پریش در «جزیره دکتر مورو»، پس از جانی دپ در «دون خوآن دومارکو» (جرمی لیون، 1995)، دومین بازیگر از نسل جوان بازیگران آن سالها بود که که بخت حضور در کنار مارلون براندو را در فیلمی یافت که البته حاصل کار، اثری مغشوش و تاسف آور است که جزو سیاه ترین نقاط کارنامه براندو، کیلمر و کارگردانش، جان فرانکن هایمر به شمار می آید.