پدرش جان کریستوفر دپ نام داشت و مهندس بود، مادرش بتی سو پالمر و یک پیشخدمت. خانواده او از نژاد مهاجران فرانسوی پروتستان بودند که در حدود سال 1700 در ویرجینیا ساکن شدند. جانی در خانواده‌ای از نژادهای ایرلندی، آلمانی و آمریکایی اصیل به دنیا آمد. در شش سالگی همراه خانواده اش از کنتاکی به میرامار فلوریدا رفت و دوران نوجوانی اش را در آنجا گذراند. در این زمان علاقه فراوانی به موسیقی راک پیدا کرد و در سیزده سالگی با جمعی از دوستانش یک گروه موسقی راک تشکیل داد. سپس به عنوان نوازنده گیتار برای گروه "کیدز" به کار پرداخت. در بیست سالگی، به امید اینکه در عرصه موسیقی راک به ستاره تبدیل شود، به لوس آنجلس رفت و البته در این زمینه هم به موفقیت هایی دست پیدا کرد. در سال 1983 دپ با لوری آن آلیسون ازدواج کرد. درواقع این دوستی اش با نیکلاس کیج بود که باعث شد مسیر فعالیت او از موسیقی به سینما تغییر یابد. در سال 1984 کیج به او توصیه کرد تا با کارگزارش در مورد پذیرفتن نقشی مشورت کند. نتیجه، ایفای نقش دپ در فیلم «کابوس در خیابان الم» (وس کریون) بود. او در این فیلم در نقش یکی از قربانیانِ نوجوان دژخیم این مجموعه فیلم ها، فردی کروگر، ظاهر شد. پس از آن نقش کوتاهِ سرباز کم سن و سالو معصوم «دسته نظامی» را بر عهده گرفت. اما در واقع، این ایفای نقش "تام هنسون - افسر پلیسی که با قیافه مبدلِ یک نوجوان دبیرستانی به مبارزه با جنایتکاران می پرداخت - در مجموعه تلویزیونی «21 جامپ استریت» (1987 -1992) بود که او را به شهرت رساند.

در 1990، جان واترز با فیلم «بچه ننه» امکان نخستین حضور او در نقش اول فیلمی را فراهم ساخت. به گفته خودِ واترز او تا آن زمان چیزی درباره جانی دپ نشنیده بود و صرفا با دیدن عکسی از او در یکی از مجلات ویژه نوجوانان تصمیم به این گزینش گرفته بود، که البته این امر با توجه به غرابت نقش یابی در آثار واترز اصلا عجیب به نظر نمی رسد. جانی دپ در «بچه ننه» با طیف متنوعی از بازیگران (واقع چهره ها) هم بازی بود؛ از پدیده های دهه 1970  مثل پاتریشیا هرست و جو دالساندرو گرفته تا ستاره های فراموش شده ای مثل تروی داناهیو تا ویلم دافو، چهره مطرح سینما روز. او در این نگاه شخصی واترز به دهه ی رویایی 1950 از خلال پدیده های آن مثل گروه های راک، به نحو شایسته ای از توانایی یش در زمینه موسیقی را (خوتنندگی و نوازندگی) سود جست.

در سال 1995 جانی دپ از سوی مجله امپایر به عنوان یکی از 100 ستاره تاریخ سینما شناخته شد و از سوی این مجله مقام 67 را در میان 100 ستاره همیشگی سینما به دست آورد. جانی به خاطر لباس‌های جین پاره‌ای که می‌پوشد معروف است. رابرت دنیرو درباره او گفته: "بدون جانی سینما چیزی کم داشت."