پدرش شاعر و نویسنده و مادرش بازیگر بودند. در نوجوانی به سمت تئا‌تر گرایش پیدا کرد و پس از فرار از مدرسه و بازی در نقشی بسیار کوتاه در فیلم «یکشنبه لعنتی» ساخته جان شله زینگر، در مدرسه تئا‌تر بریستول به تحصیل پرداخت. اما پس از آشنایی با متد اکتینگ و تماشای بازی بازیگران بزرگ از جمله رابرت دنیرو، آل پاچینو و داستین هافمن، بیش از پیش به این شیوه بازیگری علاقه‌مند شد و آن را به عنوان سبک کاری خود برگزید.

در دهه 80 با مجموعه‌های تلویزیونی، بار دیگر جلوی دوربین رفت و با فیلم ستایش شده «گاندی» ساخته ریچارد آتن بارو، آغازی امیدوارکننده در سینما داشت که به مرور زمان به نتایج بسیار درخشانی منجر شد.

«رختشوی خانه زیبای من» ساخته استفن فریزر یکی از مهم‌ترین نقش آفرینی‌های دی لوئیس در این دهه است که یک کمدی رمانتیک بسیار جذاب به حساب می‌آید که در آن سال‌ها نوعی ساختارشکنی محسوب می‌شد. شخصیت "جانی" با بازی دی لوییس یکی از ارکان موفقیت فیلم است که همچنان پس از گذشت یک ربع قرن از نمایش آن همچنان سرحال و جذاب به نظر می‌رسد.

پس از آن فیلم‌های «اتاقی با یک چشم انداز» ساخته جیمز آیوری و سبکی تحمل ناپذیر هستی به کارگردانی فیلیپ کافمن، راه را دی لوئیس برای ایفای نقشی خاص در فیلم «پای چپ من» اثر جیم شریدان باز کرد. فیلم داستان زندگی فردی به نام کریستی براون است که به خاطر بیماری فلج مغزی، فقط می‌تواند پای چپ خود را تکان بدهد. فیلمی به شدت شخصیت محور که ظرایف بسیاری در خلق قهرمان آن به کار رفته و مخاطبان خود را تحت تاثیر قرار می‌دهد. بدون شک بخش عمده‌ای از این تاثیرگذاری به بازی فوق العاده دی لوئیسی بازمی گردد که به شیوه اکتورز استودیو، مدت‌ها با نقش زندگی کرده و دیگر خود را جزئی از آن می‌بیند. آکادمی اسکار هم که از گذشته تا کنون همواره به نقش‌های همراه با مشکلات جسمی و روحی علاقه خاصی نشان داده به دی لوئیس اسکار بهترین نقش اول سال را اعطا کرد که از هر جهت شایستگی او را داشت.

در دهه 90، وی همچنان روند کم کاری و گزیده کاری را ادامه داد و با وسواس‌های هنرمندانه، نقش‌هایی به یادماندنی را خلق کرد. برای مثال می‌توان به «آخرین بازمانده موهیکان‌ها» ساخته مایکل مان اشاره کرد.درامی تکان دهنده درباره قبیله سرخپوست موهیکان که بی‌رحمانه در حال نابودی هستند. وی، در نقش هاوک فوق العاده ظاهر شد و نقشی متفاوت را در کارنامه خود رقم زد.

فقط به فاصله یک سال، دنیل دی لوییس با فیلم‌های «عصر معصومیت» ساخته مارتین اسکورسیزی و «به نام پدر» اثر جیم شریدان اوج دوران بازیگری خود را رقم زد. در اولی که داستانی متعلق به عصر ملکه ویکتوریا داشت، آنچنان که باید ظاهر نشد و با نقش تناسب زیادی نداشت. اما در «به نام پدر» شخصیت واقعی جری کانلون دزد خرده پا و خلافکار را که به اشتباه قاطی انقلابی‌های ایرلندی می‌شود، چنان از کار درآورد که دیگر نمی‌توان مابه ازای دیگری را برای آن تراشید. روند تدریجی تغییرات جری کانلون در این فیلم چالش بسیار بزرگ دی لوییس بوده که سربلندی و موفقیت در اجرای آن، دومین اسکار نقش اول را برای وی به ارمغان آورد. البته بازی عالی پیت پاستلوایت در نقش پدر جری کانلون نیز در کیفیت نقش آفرینی دی لوئیس بی‌تاثیر نبوده است.

سومین همکاری او با جیم شریدان به ساخت فیلمی به نام «مشتزن» در سال 1997 میلادی منجر شد که هیچگاه به گرد پای دو همکاری قبلی آن‌ها نرسید. فیلمی با کلیشه‌های آشنا در رابطه با مشتزنی به نام دنی فلین که فقط بازی خوب دنیل دی لوئیس را می‌توان نقطه قوت آن دانست. جالب آنکه وی به سبک بازیگری مورد علاقه خود، مدتی را به تمرین بوکس پرداخت و با تکنیک‌های این ورزش کاملا آشنا شد.

مارتین اسکورسیزی در فیلم «دارودسته نیویورکی‌ها»، شاه نقش خود یعنی بیل قصاب را به دی لوئیس داد و موفقیت فیلم خود را از این راه تضمین کرد. شخصیتی به شدت خشن و افسارگسیخته که از کشتن و مثله کردن، لذتی بیمارگونه می‌برد. دی لوئیس برای ایفای هرچه بهتر نقش، مدتی را نزد یک قصاب آموزش دید و نحوه صحیح چاقو دست گرفتن و تکه کردن گوشت را فرا گرفت. کاری که این روز‌ها در سینمای جهان طرفدار چندانی نداشته و راحت طلبی جای آن را گرفته است. به همین خاطر نیز نقش کاملا بیرونی و پر از اکشن بیل قصاب با آن ته لهجه ایرلندی، به یکی از ماندگار‌ترین جلوه‌های شر تبدیل شد که با بی‌سلیقگی آکادمی اسکار از تصاحب مجسمه اسکار به دور ماند.

در سال‌های بعد، دی لوئیس کم کار‌تر شد و تا به امروز فقط در چهار فیلم «تصنیفی از جک و رز»، «خون به پا خواهد شد»، «نُه» و «لینکلن» به ایفای نقش پرداخت. که بازی وی در دومی، فوق العاده از کار درآمد و توجه همگان را به خود جلب کرد و آخری چهارمین اسکار را برایش به ارمغان آورد.

شخصیت او «خون به پا خواهد شد» را می‌توان یکی از شخصیت‌های پیچیده تاریخ سینما به حساب آورد که به تدریج از آدمی معمولی به فردی ضد انسان و متنفر از جامعه تبدیل شده و از آزار رساندن به انسان‌ها به دلیل تجربه‌های ناخوشایندش هیچ ابایی ندارد. دی لوئیس با چنان مهارتی نقش را ایفا کرد که دیگر حتی آکادمی اسکار نیز رای به برتری وی داد و سومین اسکار خود را به این بازیگر گزیده کار اعطا کرد.